程颖：循环巨噬细胞在小巨噬细胞肺癌临床研究中的进展

尿素蛋白( Circulating tumor cells，CTCs)作为一种可替代原发的“液体活检骨头”，已在转回病态乳腺癌、癌和结直肠癌中的可用高血压评价。小蛋白前列腺癌(Small celllung cancer，SCLC)组织起来骨头来源过剩，且依赖有效的追踪患上转回和计算高血压的生物标志物。近些年专攻术研究者CTCs在SCLC中的的医专攻应用领域顺利进行了探寻病态专攻术研究，找到CTCs对SCLC的病症、已确定，追踪患上、转回，评估、高血压以及协作个体放射治疗程提案等带有关键病态意义，本文就CTCs在SCLC医专攻应用领域中的的专攻术研究进展予以综述。

一、SCLC病人CTCs的侦测方例

CTCs的侦测方例主要有流式蛋白侦测关键技术( fluocytometry，FCM)、遗传物质一转录链催化(reverse-transcriptionPCR，RT-PCR)、CellSearch种系统、CTC芯片(CTC-chip)关键技术和管壁滤过分离蛋白关键技术(isolation by size of epithelial tumor cells．ISET)等，其中的CellSearch种系统因其半自动化的可用跨平台，较高的免疫反应、敏感病态和可重复病态，带进最常应用领域的CTCs侦测方例。

晚在2004年，Allard等先于应用领域CelISearch例侦测了99亦然前列腺癌（未详列SCLC亦然数）病人的CTCs，随后Nagrath等引入CTC-chip例侦测了55亦然前列腺癌病人泌尿系统精气C TCs。2009年以后的专攻术研究多引入CeIISearch例侦测SCI．C病人泌尿系统精气CTCs，然而该方例由于对依赖上皮蛋白构造的蛋白时会浮现漏检不太可能，且与免疫反应磁珠及免疫反应转变成的CTCs无例行某些后续的侦测，医专攻应用领域受到局限病态。

近些年，随着激光数据关键技术的演进，免疫反应CTCs表面标志物的免疫反应标记分f修饰的激光材料转变成微流控关键技术的CTCs侦测跨平台的专攻术研究受到广泛应用关注，2013年，《自然》（Nature）刊物将CTCs激光侦测选为最具创新病态和转变成发展前景的病症新方例，科研成果令人瞩目。但就迄今为止来看，现阶段的CTCs侦测方例各有利弊，未有专攻术研究证实哪种方例对SCLC的CTCs侦测更为有占优。着眼将来，亟无需研发免疫反应、敏感病态更为高的CTCs侦测关键技术，为SCLC的坚实和医专攻专攻术研究产生突破。

二、CTCs在SCLC医专攻应用领域中的的专攻术研究现阶段

（一）CTCs计数器与SCLC的病症、已确定

近些年多项专攻术研究推断CTCs计数器素质与SCLC的病症、已确定有亲密关系0 2009年Tanaka等应用领域CeIISearch例侦测了1 50亦然7.5ml泌尿系统精气CTCs，其中的前列腺癌1 25亦然、非恶病态25亦然，前列腺癌病人以外116亦然非小蛋白前列腺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和9亦然SCLC。

专攻术研究整体而言SCLC病人CTCs乙型肝炎率为66.70-/0（6亦然／9亦然），明显高于NSCLC病人的CTCs乙型肝炎率(腺癌25.9%，鳞癌40.9%；腺癌对比SCLC，P

翌年，Hou等应用领域CeIISearch例侦测了50亦然初治的SCLC病人泌尿系统精气CTCs，以外20亦然局限病态期SCLC (limited disease，LD-SCLC)病人和30亦然广泛应用期SCLC(extensive disease，ED-SCLC)病人，两条线期ED-SCLC及LD-SCLC病人的中的位CTCs计数器计有237和2个/7.5ml精气，7亦然未检出CTCs的病人均为LD-SCLC，表明CTCs计数器素质与SCLC已确定就其。

相似的论据在2012年被日本汉专攻家Naito等证实，专攻术研究者在51亦然SCLC病人中的立用CeIISearch例侦测两条线期CTCs素质，整体而言ED-SCLC,病人的中的位CTCs计数器为9.5个f 7.5ml精气，而LD-SCLC仅为1个／7.51111精气，全面病态表明ED-SCLC病人的CTCs素质高于LD-SCLC病人。

（二）CTCs评估SCLC的及高血压

CTCs确实可作为评估SCLC和高血压的有救指f,锯专攻术研究者们一直在探讨的情况。Houi等在2009年通过CellSearch例侦测了50亦然SCLC病人(LD-SCLC20亦然，ED-SCLC30亦然)的CTCs，找到CTCs>300个/7.5ml精气的病人及CTCs

两条线期CTCs>=50和

在该专攻术研究中的SCLC病人的高血压并不一定绝对值基本上8个/7.5ml精气，便是将病人可分CTCs>=8及

Hiltermann等在2012年同样应用领域CellSearch例侦测59亦然SCLC病人在两条线期、1天数放射治疗后及4天数放射治疗结束后外固精气CTCs素质，其中的ED-SCLC病人38亦然，LD-SCLC病人2 1亦然c两条线期有43亦然病人(730-/o)CTCs≥2个/7.5ml精气，CTCs>215个/7.5ml精气和CTCs

经过1天数放射治疗后病人CTCs素质明显降低，且1天数放射治疗后CTCs

专攻术研究者推定CTCs素质是SCLC高血压的独立负面影响生物体，其中的1天数放射治疗后CTCs素质是SCLC和高血压最强的计算生物体。

2013年ASCO发表的ECOG1508专攻术研究中的，专攻术研究者先前在155亦然ED-SCLC中的申请加入免疫反应疗程，并对其中的123亦然病人两条线期CTCs顺利进行侦测，整体而言免疫反应疗程未能延长ED-SCLC病人的PFS和OS，但找到两条线期CTCs≤l00和CTCs>100个／7.5ml精气的mPFS计有4.4和4.3个月底（P=0.07），OS计有10.7和7.2个月底(P=0.01)。专攻术研究者认为虽然免疫反应疗程没有人能更高ED-SCLC病人的PFS和OS，但却找到了CTCs不太可能是SCLC病人的高血压标志物。

已经有，Igawa等先前应用领域OBP-401检验侦测SCLC病人泌尿系统精气CTCso应用领域OBP-401检验侦测乳腺癌和癌症病人CTCs的就其专攻术研究已有始自报道。专攻术研究纳入30亦然韧治的SCLC病人，29亦然病人(96%)泌尿系统精气CTCs乙型肝炎。在两条线期，21亦然病人CTCs

（三）CTCs追踪SCLC的患上和转回

现阶段的专攻术研究表明通过侦测CTCs的浮现来追踪SCLC的患上和转回带有关键病态的医专攻意义o Tanaka等专攻术研究找到CTCs素质‘j 125亦然前列腺癌病人（以外9亦然SCLC病人）进展明显就其，都有是与低处转回亲密（AUC-ROC 0,873 p

基于这些数据，所写认为CTCs可作为追踪前列腺癌低处转回的生物标记物。Natio等专攻术研究找到SCLC在两条线期、疗程结束后及患上后CTCs的乙型肝炎率计有68.6%、26.5%和67.6，提醒SCLC患上后泌尿系统专攻CTCs素质下降时，引发低处转回脏器的总数为0、1和>=2的病人其中的位CTCs计数器计有2.0、7.5和21个/7.5ml精气,提醒CTCs素质与低处转回脏器的总数有关，低处转回趋多，CTCs计数器趋高（p

三、CTCs在SCLC医专攻应用领域中的的探寻同方向

患上和转回是导致病人疗程败北和死亡的主要可能，无济于事的患上和转回并采敢积极有效的疗程预防措施可突出更高病人存活率。然而，由于SCLC依赖能够追踪患上和转回的生物标志物，且值得注意影像专攻安全检查无例找到微转回灶及微小残留溃疡，导致引发患上和转回的SCLC病人不能及时接受病症和疗程。

医专攻中的部分LD-SCLC的病人高血压差异性较大，提醒有些局限病态期的病人在病症时不太可能已引发了影像专攻不能找到的微转回而带进潜在的广泛应用期病人。通过侦测泌尿系统精气CTCs的浮现及总数叠加从而对SCLC病人体内完全顺利进行数据处理、动态地追踪和评价，无济于事的患上、转回，将有助于医专攻心理医生对疗程时机的把握和疗程方式而的选择，但到底CTCs的总数或叠加绝对值为多不算时能够精确反映SCLC的患上或转回尚能不明确，无无需更为多的循证医专攻确凿予以支持。

CTCs在评估SCLC病人疗程方面的应用领域尚能属于探寻阶段，疗程过程中的CTCs总数的叠加与SCLC病人放射治疗的就其病态及其与SCLC病人放疗时机的选择等情况在将来无需大量的医专攻专攻术研究。近5年，对CTCs确实可作为SCLC病人高血压衡量的专攻术研究逐渐增多，但SCLC最佳的高血压CTCs并不一定绝对值尚能无考证，争议颇多。

其中的3项来自Hou、Naito、Hiltermann的专攻术研究将SCLC的高血压CTCs欠定绝对值分别基本上为50、8和2个／7.5ml精气，差异性很大，这不太可能与专攻术研究引入的社时会专攻方例不尽相同以及入组样本量较不算有关。近期意大利汉专攻家Normanno等提倡将ED-SCLC和LD-SCLC病人分开专攻术研究，对两条线期、l天数放射治疗后CTCs以及疗程前后CTCs的叠加绝对值分别基本上高血压并不一定绝对值，为将来的专攻术研究获取了新的思路。笔者所在的科研团队也正不遗余力我国SCLC病人高血压最佳CTCs并不一定绝对值的专攻术研究，结果令人期许。

的个体放射治疗程是疗程模式的演进同方向。SCLC病人对放射治疗药剂的催化不存在明显的遗传突变，其主要可能不太可能与有用的异质病态、突变表达差异性及多态病态有关。所以，逐步明晰SCLC的线粒体专攻构造对意味着确实意义上的SCLC个体放射治疗程尤为关键病态。近期我国汉专攻家王洁等专攻术研究医护人员通过应用领域单蛋白突变DNA技术手段对病人单个CTC顺利进行以外线粒体、碱基线粒体DNA。

在此项专攻术研究中的，谢晓亮教授所制造的多重退火和环化尿素的缩减关键技术(MAIBAC)，成功意味着了对病人泌尿系统精气单个CTC的以外线粒体缩减和深度DNA，在单个蛋白素质精确测量以外线粒体突变拷贝数病态状(CNVs)和单核苷酸病态状(SNVs)o单蛋白素质CTCs线粒体DNA关键技术可及时获取如耐药性突变突变等个体放射治疗程所无需的关键病态数据，同时也为将来SCLC免疫反应药剂的研发获取关键技术支持。

SCLC组织起来骨头难以获取，限制了后续各项安全而无须专攻术研究的着手，而利用CTCs协作的SCLC尿素蛋白GameCube瘤( CTC-derived explants，CDXs)模型，有望应付这一无能为力难题。已经有，Hodgkinson等先前将6亦然ED-SCLC病人lOml泌尿系统精气中的的CTCs提取后切除到免疫反应缺陷人体内皮下，结果在4只人体内背上成型了CDXs，表明SCLC病人的CTCs带有致瘤病态。

同时应用领域CelISearch例侦测这6亦然SCLC病人的CTCs，整体而言成功成型CDXs的4亦然病人的CTCs计数器均>400个／7.5ml精气，而另外2亦然未成型CDXs的病人其CTCs计数器计有222和20个／7.5ml精气，提醒SCLC的CTCs致瘤病态与泌尿系统精气CTCs教量有关。全面病态深入研究找到相较于放射治疗敏感病态SCLC，放射治疗耐药性病态SCLC病人的CDXs倍增时间较长、生长更为很快。对3亦然CDXs给予顺铂和前沿泊苷放射治疗药剂，其敏感病态顺序为CDX3>CDX2>CDX4，相应病人的OS计有9.7.3.5.0.9个月底，提醒对CDXs顺利进行人体内药敏检验可以间接催化病人生存时间。

该专攻术研究推断部分SCLC的泌尿系统精气CTCs带有干蛋白特病态，可顺利进行人体内培养、成型与原发高度相似的CDXs，为SCLC病人的人体内药敏检验、耐药性机制深入研究等一系列安全而无须专攻术研究获取了补充的组织起来，应付了SCLC病人骨头来源过剩的情况。

论据

从现行的专攻术研究可以看出，虽然CTCs在SCLC中的的医专攻应用领域仍属于探寻阶段，但前景广阔。迄今为止，诸多转变成病态专攻术研究正在顺利进行中的，相信随着专攻术研究的不断深入，CTCs有望带进SCLC的下一步，期许CTCs在SCLC的领域中的为我们产生精彩。

编者： 霜